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精密测量院在核酸适体分子识别机制方面取得新进展

来源:     时间:2023-07-07

    

  近日,精密测量院李从刚研究团队与中国科学院生态环境研究中心赵强等研究团队合作,利用核磁共振方法解析了黄曲霉毒素B1的核酸适体的高分辨溶液结构,揭示了核酸适体高亲和识别的分子机制。相关研究发表在学术期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research)上。  

  核酸适体是一类能特异性识别靶标的寡核苷酸片段,具有广泛的靶标范围,被誉为化学家的抗体,在生化传感、药物开发等方面具有广泛的潜在应用。核酸适体的结构是理解其靶标识别机制、优化改造核酸适体、开发应用传感检测方法以及基于人工智能预测结构、设计核酸适体的重要基础。然而,由于当前核酸适体的结构研究仍面临很大挑战,致使结构和识别机制研究相对匮乏。 

  黄曲霉毒素是食品中常见的小分子污染物,该毒素存在20多种衍生物,其中黄曲霉毒素B1(Aflatoxin B1,AFB1)是目前发现的致癌性最强的天然毒素,被世界卫生组织的癌症研究机构划定为Ι类致癌物, 严重威胁人类及动物的健康和生命安全。因此AFB1的检测对于食品安全、环境监测至关重要。具有26个碱基的核酸适体AF26是小分子核酸适体领域为数不多的具有高亲和力的代表,具有良好的应用前景。然而,该适体高亲和识别AFB1的分子机制一直不清楚。 

  研究团队通过液体核磁共振方法解析了适体AF26与AFB1复合物在溶液中的高分辨结构,阐释了高亲和识别的分子机制。发现在没有AFB1的情况下,游离的AF26适体可形成简单的茎环结构(图1)。结合AFB1后,AF26上由16个残基组成的环区完成从非结构态到结构态的自适应构象转变,通过G·C配对以及G·G·C三联体形成了一个发卡、两个凸环结构。发卡和凸环合围形成了AFB1的结合口袋。AFB1上下被G·C配对和G·G·C三联体夹击,侧面被五个未配对的T碱基如同“腰带”一样缠绕,通过堆积、供体原子-π、疏水等相互作用紧密结合。同时,研究人员也通过一系列突变对该结构进行了验证,并且基于高分辨结构进一步阐释了适体区分AFB1和其一个原子差别的同系物AFG1的分子机制,通过精准突变提升了适体对两种毒素的区分能力。该研究不仅有助于更好地理解适体的高亲和识别机制,同时也为适体的设计、修饰改造及应用开发奠定了重要的结构基础。 

  

  

  核酸适体AF26-AFB1复合物的高分辨核磁共振结构

     

  该研究以“Structural Basis for High-Affinity Recognition of Aflatoxin B1 by a DNA Aptamer”为题发表在学术期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research)上,精密测量院为该工作的第一完成单位,精密测量院研究员徐国华和博士生王晨,中国科学院生态环境研究中心博士生于皓为共同第一作者,研究员李从刚和中国科学院生态环境研究中心的研究员赵强为通讯作者。   

  该研究工作得到了国家自然科学基金和科技部的项目支持。 

  论文链接: https://doi.org/10.1093/nar/gkad541